多种不明突变体亟待破译,曲解癌症测试结果或导致不必要手术

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披着面纱的BRCA1基因测序,多种不明突变体亟待破译
2013年,美国女演员安吉丽娜.朱莉得知自己BRCA1基因存在突变,这意味着她患乳腺癌和卵巢癌的风险很高,为了排除这种风险,她选择了双乳切除手术,2015年,她又选择了卵巢切除术。

科学家预测“朱莉效应”再起 曲解癌症测试结果或导致不必要手术

永利皇宫463官网,披着面纱的BRCA1基因检测

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朱莉的举措似乎推动了BRCA1基因检测的潮流,然而BRCA1基因却始终披着一层面纱,时常给科学家和患者们带来困惑。关于乳腺癌BRCA1基因检测,许多女性面临着同样的困惑,尽管遗传学家们记录了许多突变,也记录了许多突变的性质,但BRCA1是个庞大的基因,蕴藏着许多未知的信息。例如12月22日发表于《NatureCommunications》杂志上的研究揭示了BRCA1和BRCA2基因可能与胃癌等其他癌症有关,且BRCA1基因中存在多种意义不明的突变体。

安吉丽娜:朱莉:皮特在基因测试后进行了预防性外科手术。图片来源:Dave J.
Hogan/WireImage/Getty

这些意义不明的突变体或许在一定程度上增加罹患癌症的风险,但也有可能不存在任何风险。据相关研究报道BRAC1基因中至少有350个VUS。接受美国MyriadGenetics公司的BRCA1基因检测的女性中,大约有2%的人至少检测出一种未知突变,这给BRCA1基因检测画上了一个挥之不去的大问号,我们不得不承认这在临床上十分令人不安。

本报讯
美国《纽约时报》于3月24日详细披露了女演员、导演安吉丽娜:朱莉:皮特利用外科手术摘除卵巢的决定。她的这一做法也许是正确的——朱莉:皮特拥有乳腺癌和卵巢癌家族史,并且被发现携带了一个已知会强烈增加罹患癌症风险的基因突变。研究人员指出,她的故事将激励其他女性尝试与癌症有关的基因检测,但有些人可能会发现自己正处在一个不太明了的状态中。

BRCA1突变携带者AndreaDowning说,“携带VUS的女性力图为自己的健康做出明智的决定,但确定VUS的性质之前这会很难。”

在朱莉:皮特于2013年公开自己携带了一个BRCA1基因的危险突变,并经历了预防性的双侧乳房切除术后,研究人员记录到基因检测的需求出现了一次激增。他们将其称为“安吉丽娜:朱莉效应”。然而并非每一个追求基因检测的人都会有一个明确的行动方针。

来自华盛顿大学的LeaStarita说,“要弄清楚这些,我们可以通过大量的试验来确定每个变体,但很明显,没有人愿意这样做,因为到现在未知,BRAC1基因中的VUS个数仍为350。虽然遗传学家可以依赖计算机来预测变体的性质,但结果的可靠性不会很大。”

BRCA1及相关的BRCA2基因上数以千计的突变都有可能提高女性罹患癌风险。然而很难说这些突变是否就会使某人患上癌症,因为研究人员并没有足够的证据表明其影响在统计学上确实成立。

揭开面纱的关键:对所有突变体进行评估

这些神秘的突变被称为意义不明的变异型。并且它们很让人感到头疼——因为你很难判断一个人是否需要对其采取行动,例如,进行预防性的外科手术。

在2015年美国人类遗传学会年会上,Starita提出了他们的新思路:Starita研究团队从感兴趣的基因开始,探索可能发生的每种突变,试图描述所有可能的变体。

明尼苏达州罗切斯特市梅奥医学中心癌症遗传学家Fergus
Couch表示:“这一领域的标准是,你不应该基于我们并不了解的事情作出决定,但这是非常复杂的。”Couch说:“如果你患上了癌症,而你又想知道得更多,那么难免会相互指责。”

Starita将关注点放在BRCA1至关重要的结构上——RING结构域,该区域富含癌症-诱发突变体。RING区域编码120个氨基酸,且每个都存在19个可替换的形式。Starita创建了所有的替换形式,生成了包含2040个突变体的数据库。Starita与同事StanFields共同努力将整个突变体数据库进行生化测试,并根据突变体的作用进行评分。随后,他们开发了一种方法将变体生化测试分数转化成风险预测值,用于判定变体的性质——良性、恶性或介于两者之间。

人们可能没有意识到,一些实验室比其他实验室更有可能发现后者无法解释其意义的突变。

他们的测试不仅只包括几个VUS,还涉及到1287个从未见过的变体。研究人员JayShendure说,“对于这些引人兴趣的基因,我们努力测试可能存在的每个突变,即使这些突变尚未出现在病人体内,我们相信有一天它会,我们也希望可以给它做出一个解释。”

多年来,犹他州盐湖城的利亚德基因公司一直垄断着美国的BRCA基因测试。2013年,美国最高法院的一项裁决允许其他公司也能够进行这样的测试,但利亚德基因公司依然比世界上的任何一家公司拥有更多关于突变如何提升患癌风险的数据。因此,研究人员估计,该公司报告的意义不明变异型只有2%至3%,相比之下,由其他公司进行的测试会发现10%的意义不明变异型。

然而,他们的研究结果还不能在临床上使用,因为需更多的研究来证实这种预测方法的准确性,且还需要时间和基本流行病理学的证实:简单地说,携带可识别的突变是否更有可能患乳腺癌?这个问题还有待研究,同时研究人员还需将此技术扩展至整个BRCA1基因。不过目前研究人员已将此技术应用到其他重要的基因,包括一些与癌症相关的基因和与药物反应相关的其他基因等。

遗传学家正在尝试组建公共数据库,从而与利亚德基因公司展开竞争,并能够了解更多BRCA突变蕴涵的意义。当他们这样做后,研究人员发现,一些未知影响的突变实际上对人体并没有危害。

突变体数据库共享是关键

费城宾夕法尼亚大学癌症遗传学家Katherine
Nathanson表示:“随着越来越多的人进行基因测试,以及你发现有越来越多的人拥有一个特定的突变,它便可能从一个意义不明的变异型变成一个良性的变异。”

这是一个雄心勃勃的方法,随着基因测序变得越来越普遍,这种方法将变得越来越重要,正如Starita所说,这是一笔大生意。如今越来越多的公司提供基因测序服务,越来越多VUS被发现。

而这可能出于多种原因。

目前,很多公司也在囤积重要变体的数据,例如被BRCA1和BRCA2基因测序专利困扰的MyriadGenetics公司坐拥一个BRCA1变异数据库,但不与其他人分享。Downing说,“这是VUS面临的巨大问题,我们国家的遗传数据库不应被保密起来,所有数据应发布到ClinVar上共享。”

例如,因为大多数的癌症基因研究往往集中在具有欧洲血统的人身上,所以仍然有一个公平的机会,即一个患有癌症的非洲裔美国人可能携带了一个前所未见的突变。这种单一的观察表明,变异会增加患癌风险。但是随着时间的推移,更多有关非洲裔美国人的数据可以表明,初始数据点只是一个侥幸,而突变并不会增加患癌风险。

MyriadGenetics公司在一份声明中表示,很多人支持通过在同行评议的出版物中贡献变体的分类和技术来提高数据库的安全性,确保在分享科学成果时有适当的第三方审查和监管标准。在过去两年中,同行评议的出版物中就发表了8000多了变异体,大大超过了单个实验室的成果。

研究人员指出,围绕在一个模棱两可测试结果周围的不确定性有可能会导致不必要的手术。

Downing补充到,BRCA的挑战行动等打破了各个公共数据库的链接,但Starita的研究从另一个创新的角度来解决问题。

2014年,由康涅狄格州纽黑文市耶鲁医学院的癌症遗传咨询项目创始人、遗传测试信息服务公司“我的基因顾问”首席执行官Ellen
Matloff率领的研究人员,报告了4例女性在发现自己携带有BRCA1或BRCA2突变后,切除她们的乳房或卵巢的案例。然而这些突变与增加患癌风险并没有明确的相关性。Matloff指出,这些案例表明,人们应该知道,究竟谁有资格整理并解释他们的基因测试结果。

Matloff说:“有很多人会竖起一个小招牌,说自己能够进行遗传咨询。是时候对那些在这一领域真正有资格的人进行投资了。”

据悉,朱莉:皮特此前表示,自己经一个体检得知有患卵巢癌的风险,其医生建议她进行进一步卵巢检查。随后她决定进行腹腔镜双边输卵管卵巢切除手术。

《中国科学报》 (2015-03-31 第2版 国际)